स्टेनलेस स्टील 347 / 347H वेल्डेड कुण्डल ट्युब्स जेमिकल कम्पोनेन्ट, मांसपेशी कोशिकाहरूको मेकानोट्रान्सडक्शनमा डिस्ट्रोफिन ग्लाइकोप्रोटिन कम्प्लेक्सको भूमिका

Nature.com भ्रमण गर्नुभएकोमा धन्यवाद।तपाईं सीमित CSS समर्थनको साथ ब्राउजर संस्करण प्रयोग गर्दै हुनुहुन्छ।उत्तम अनुभवको लागि, हामी तपाईंलाई अपडेट गरिएको ब्राउजर प्रयोग गर्न सिफारिस गर्छौं (वा इन्टरनेट एक्सप्लोररमा अनुकूलता मोड असक्षम गर्नुहोस्)।थप रूपमा, निरन्तर समर्थन सुनिश्चित गर्न, हामी शैलीहरू र जाभास्क्रिप्ट बिना साइट देखाउँछौं।
स्लाइडरहरू प्रति स्लाइड तीन लेखहरू देखाउँदै।स्लाइडहरू मार्फत सार्नको लागि पछाडि र अर्को बटनहरू प्रयोग गर्नुहोस्, वा प्रत्येक स्लाइडमा सार्नको लागि अन्तमा स्लाइड नियन्त्रक बटनहरू प्रयोग गर्नुहोस्।

डिस्ट्रोफिन कंकाल मांसपेशी र कार्डियोमायोसाइट्स मा dystrophin-glycoprotein जटिल (DGC) को मुख्य प्रोटीन हो।डिस्ट्रोफिनले एक्टिन साइटोस्केलेटनलाई एक्स्ट्रासेलुलर म्याट्रिक्स (ECM) मा बाँध्छ।एक्स्ट्रासेलुलर म्याट्रिक्स र इन्ट्रासेलुलर साइटोस्केलेटन बीचको जडानको बिच्छेदले कंकाल मांसपेशी कोशिकाहरूको होमियोस्टेसिसको लागि विनाशकारी परिणामहरू निम्त्याउन सक्छ, जसले धेरै मांसपेशी डिस्ट्रोफीहरू निम्त्याउँछ।थप रूपमा, कार्यात्मक DGCs को हानि प्रगतिशील फैलिएको कार्डियोमायोपैथी र अकाल मृत्यु निम्त्याउँछ।डिस्ट्रोफिनले आणविक वसन्तको रूपमा कार्य गर्दछ र DHA ले सार्कोलेमाको अखण्डता कायम राख्न महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ।यसबाहेक, प्रमाणले DGC लाई मेकानिस्टिक सिग्नलिङमा लिङ्क गर्दै जम्मा गरिरहेको छ, यद्यपि यो भूमिका कमजोर रूपमा बुझिएको छैन।यस समीक्षा लेखले DGCs र मेकानोट्रान्सडक्शनमा उनीहरूको भूमिकाको आधुनिक दृष्टिकोण प्रदान गर्ने लक्ष्य राखेको छ।हामी पहिले मांसपेशी सेल मेकानिक्स र प्रकार्य बीचको जटिल सम्बन्धको बारेमा छलफल गर्छौं, र त्यसपछि मांसपेशी सेल बायोमेकानिकल अखण्डताको मेकानोट्रान्सडक्शन र मर्मतमा डिस्ट्रोफिन ग्लाइकोप्रोटिन कम्प्लेक्सको भूमिकामा हालको अनुसन्धानको समीक्षा गर्दछौं।अन्तमा, हामी कार्डियोमायोप्याथीमा विशेष फोकसको साथ, सम्भावित भविष्यको हस्तक्षेप बिन्दुहरू हाइलाइट गर्न कसरी DGC सिग्नलिङ मेकानोसिग्नलिंग मार्गहरूसँग काट्छ भनेर बुझ्नको लागि वर्तमान साहित्यको समीक्षा गर्छौं।
कोशिकाहरू तिनीहरूको सूक्ष्म वातावरणसँग निरन्तर सञ्चारमा छन्, र बायोमेकानिकल जानकारीको व्याख्या र एकीकरणको लागि तिनीहरू बीचको दुई-तर्फी संवाद आवश्यक छ।बायोमेकानिक्सले अन्तरिक्ष र समयमा समग्र सेलुलर फेनोटाइपलाई नियन्त्रण गरेर मुख्य पछिका घटनाहरू (जस्तै, साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था) नियन्त्रण गर्दछ।कार्डियोमायोसाइट्समा यस प्रक्रियाको केन्द्रबिन्दु तटीय क्षेत्र हो, त्यो क्षेत्र जहाँ सार्कोलेमा इन्टिग्रिन-टालिन-भिनकुलिन र डिस्ट्रोफिन-ग्लाइकोप्रोटिन (DGC) कम्प्लेक्सहरू मिलेर बनेको सार्कोमेरसँग जोडिन्छ।इन्ट्रासेलुलर साइटोस्केलेटनमा संलग्न, यी अलग फोकल आसंजन (FAs) ले बायोमेकानिकल र बायोकेमिकल सेलुलर परिवर्तनहरूको क्यास्केड प्रचार गर्दछ जसले भिन्नता, प्रसार, अर्गानोजेनेसिस, माइग्रेसन, रोग प्रगति, र थप नियन्त्रण गर्दछ।बायोमेकानिकल बलहरूलाई बायोकेमिकल र/वा (एपीआई) आनुवंशिक परिवर्तनहरूमा रूपान्तरणलाई मेकानोट्रान्सडक्शन१ भनिन्छ।
इन्टिग्रिन ट्रान्समेम्ब्रेन रिसेप्टर 2 लामो समयदेखि कोशिकाहरूमा एक्स्ट्रासेल्युलर म्याट्रिक्स एंकर गर्न र आन्तरिक र बाह्य दुवै संकेतहरू मध्यस्थता गर्न जानिन्छ।Integrins सँग समानान्तरमा, DGCs ले ECM लाई cytoskeleton मा बाँध्छ, सेल 3 को बाहिरी र भित्री बीचको महत्वपूर्ण लिङ्क स्थापना गर्दछ।पूर्ण-लम्बाइ डिस्ट्रोफिन (Dp427) मुख्यतया हृदय र कंकाल मांसपेशीमा व्यक्त गरिन्छ, तर रेटिना र Purkinje tissue4 लगायत केन्द्रीय स्नायु प्रणालीको ऊतकहरूमा पनि देखा पर्दछ।Integrins र DGC मा उत्परिवर्तनहरू मांसपेशी डिस्ट्रोफी र प्रगतिशील फैलिएको कार्डियोमायोप्याथी (DCM) (तालिका 1) 5,6 को कारण मानिन्छ।विशेष गरी, केन्द्रीय डिस्ट्रोफिन प्रोटीन DGCs लाई एन्कोड गर्ने DMD उत्परिवर्तनले Duchenne Muscular dystrophy (DMD) 7 निम्त्याउँछ।DGC α- र β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin, र dystrophin 8 सहित धेरै उप-कम्प्लेक्सहरू मिलेर बनेको छ।
डिस्ट्रोफिन DMD (Xp21.1-Xp22) द्वारा एन्कोड गरिएको साइटोस्केलेटल प्रोटीन हो जसले DGC को कायम राख्न केन्द्रीय भूमिका खेल्छ।DGC ले sarcolemma को अखण्डता कायम राख्छ, स्ट्रेटेड मांसपेशी ऊतक को प्लाज्मा झिल्ली।डिस्ट्रोफिनले आणविक स्प्रिङ र आणविक स्काफोल्ड ९,१० को रूपमा काम गरेर संकुचनको कारण हुने क्षतिलाई कम गर्छ।पूर्ण-लम्बाइ डिस्ट्रोफिनको आणविक वजन 427 kDa छ, तथापि, DMD मा धेरै आन्तरिक प्रमोटरहरूको कारणले, Dp7111 सहित धेरै प्राकृतिक रूपमा घट्ने आइसोफर्महरू छन्।
सहायक प्रोटीनहरू न्यूरोनल नाइट्रिक अक्साइड सिन्थेस (nNOS), हो-सम्बन्धित प्रोटीन (YAP), र caveolin-3 जस्ता साँचो मेकानोट्रान्सड्यूसरहरू सहित, डिस्ट्रोफिनमा स्थानीयकृत भएको देखाइएको छ, यसरी सेलुलर सिग्नलिंगको महत्त्वपूर्ण घटकहरू प्रतिनिधित्व गर्दछ।यौगिकहरू 12, 13, 14. आसंजनको अतिरिक्त, कोशिकाहरू र म्याट्रिक्सहरू बीचको अन्तरक्रियासँग सम्बन्धित सेलुलर मेकानिज्म, इन्टिग्रिनहरू र तिनीहरूको डाउनस्ट्रीम लक्ष्यहरूद्वारा बनाइएको, यी दुई कम्प्लेक्सहरूले कोषको "भित्र" र "बाहिर" बीचको अन्तर्वार्तालाई प्रतिनिधित्व गर्दछ। ।यी फोकल आसंजनहरूलाई असामान्य विनाशबाट बचाउनु सेल व्यवहार र अस्तित्वको लागि महत्त्वपूर्ण छ।थप रूपमा, डेटा समर्थन गर्दछ कि डिस्ट्रोफिन मेकानोसेन्सिटिभ आयन च्यानलहरूको मोड्युलेटर हो, स्ट्रेच-सक्रिय च्यानलहरू, विशेष गरी L-प्रकार Ca2+ च्यानलहरू र TRPC 15 च्यानलहरू।
यद्यपि स्ट्राइटेड मांसपेशी कोशिकाहरूको होमियोस्टेटिक कार्यका लागि डिस्ट्रोफिन महत्त्वपूर्ण छ, सटीक समर्थन गर्ने संयन्त्रहरू कम स्पष्ट छन्, विशेष गरी डिस्ट्रोफिनको भूमिका र मेकानोसेन्सर र मेकानिकल संरक्षकको रूपमा कार्य गर्ने क्षमता।डिस्ट्रोफिनको क्षतिको कारण, धेरै अनुत्तरित प्रश्नहरू उत्पन्न भएका छन्, जसमा: के YAP र AMPK जस्ता मेकानोसेन्सिटिभ प्रोटीनहरू सारकोलेमामा गलत स्थानमा छन्;के त्यहाँ इन्टिग्रिनहरूसँग क्रसस्टक छ, परिस्थितिहरू जसले असामान्य मेकानोट्रान्सडक्शन निम्त्याउन सक्छ?यी सबै सुविधाहरूले DMD भएका बिरामीहरूमा देखिएको गम्भीर DCM फेनोटाइपमा योगदान पुर्‍याउन सक्छ।
थप रूपमा, समग्र DMD फेनोटाइपको साथ सेलुलर बायोमेकानिक्समा परिवर्तनहरूको सम्बन्धमा महत्त्वपूर्ण क्लिनिकल प्रभावहरू छन्।DMD एक एक्स-लिंक गरिएको मांसपेशी डिस्ट्रोफी हो जसले 1:3500-5000 पुरुषहरूलाई असर गर्छ, जुन गतिशीलताको प्रारम्भिक हानि (<5 वर्ष) र प्रगतिशील DCM अन्य एटियोलोजीहरू 16,17,18 को DCM भन्दा उल्लेखनीय रूपमा खराब रोगको साथ विशेषता हो।
डिस्ट्रोफिन हानिको बायोमेकानिक्स पूर्ण रूपमा वर्णन गरिएको छैन, र यहाँ हामी डिस्ट्रोफिनले वास्तवमा मेकानोप्रोटेक्टिभ भूमिका खेल्छ, अर्थात् सार्कोलेमाको अखण्डता कायम राख्छ, र मेकानोट्रान्सडक्शनमा महत्वपूर्ण छ भन्ने धारणालाई समर्थन गर्ने प्रमाणहरूको समीक्षा गर्छौं।थप रूपमा, हामीले इन्टिग्रिनहरूसँग महत्त्वपूर्ण क्रसस्टक सुझाव दिने प्रमाणहरूको समीक्षा गर्‍यौं, विशेष गरी स्ट्राइटेड मांसपेशी कोशिकाहरूमा लामिनिन α7β1D बाध्यकारी।
सम्मिलन र मेटाउनेहरू DMD मा उत्परिवर्तनहरूको ठूलो संख्याको लागि जिम्मेवार छन्, जसमा 72% उत्परिवर्तनहरू त्यस्ता उत्परिवर्तनहरूद्वारा हुन्छन्।चिकित्सकीय रूपमा, DMD बाल्यकाल (≤5 वर्ष) मा हाइपोटेन्सन, सकारात्मक गोवर चिन्ह, उमेर-सम्बन्धित परिवर्तनहरूको ढिलो प्रगति, मानसिक मंदता, र कंकाल मांसपेशी शोषको साथ प्रस्तुत हुन्छ।श्वासप्रश्वासको समस्या ऐतिहासिक रूपमा DMD बिरामीहरूमा मृत्युको प्रमुख कारण भएको छ, तर सुधारिएको सहायक हेरचाह (कोर्टिकोस्टेरोइडहरू, निरन्तर सकारात्मक वायुमार्गको दबाब) ले यी बिरामीहरूमा आयु बढाएको छ, र 1990 पछि जन्मेका DMD बिरामीहरूको औसत उमेर 28.1 वर्ष 20,21 हो। ।।यद्यपि, बिरामीको बाँच्ने क्षमता बढ्दै जाँदा, प्रगतिशील DCM को भविष्यवाणी अन्य कार्डियोमायोप्याथीको तुलनामा उल्लेखनीय रूपमा खराब छ, अन्तिम चरण हृदय विफलताको नेतृत्व गर्दछ, जुन हाल मृत्युको प्रमुख कारण हो, लगभग 50% DMD मृत्युको 17,18 को लागि लेखा।
प्रगतिशील DCM ले बायाँ वेंट्रिकुलर फैलावट र अनुपालन, वेंट्रिकुलर पातलोपन, बढेको फाइब्रोफ्याटी घुसपैठ, सिस्टोलिक कार्यमा कमी, र एरिथमियासको बढ्दो आवृत्ति द्वारा विशेषता हो।DMD भएका बिरामीहरूमा DCM को डिग्री किशोरावस्थाको अन्तमा (90% देखि 18 वर्षको उमेर) मा लगभग विश्वव्यापी हुन्छ, तर 10 वर्षको उमेर 8,22 सम्म लगभग 59% बिरामीहरूमा उपस्थित हुन्छ।यस मुद्दालाई सम्बोधन गर्नु महत्त्वपूर्ण छ किनकि बायाँ भेट्रिकुलर इजेक्शन अंश प्रति वर्ष 1.6% को दरले लगातार घट्दै गइरहेको छ।
कार्डियक एरिथमिया DMD भएका बिरामीहरूमा सामान्य हुन्छ, विशेष गरी साइनस ट्याचिकार्डिया र भेन्ट्रिकुलर ट्याकार्डिया, र अचानक हृदयघातको कारण हो।एरिथमियाहरू फाइब्रोफ्याटी घुसपैठको परिणाम हो, विशेष गरी सबबेसल बायाँ भेन्ट्रिकलमा, जसले रिटर्न सर्किटरी साथै [Ca2+]i प्रोसेसिंग डिसफंक्शन र आयन च्यानल डिसफंक्शन24,25 लाई बिगार्छ।क्लिनिकल कार्डियक प्रस्तुतीकरणको पहिचान महत्त्वपूर्ण छ, किनकि प्रारम्भिक उपचार रणनीतिहरूले गम्भीर DCM को शुरुवातमा ढिलाइ गर्न सक्छ।
कार्डियक डिसफंक्शन र कंकाल मांसपेशी रोगको उपचारको महत्त्व एक रोचक अध्ययनमा देखाइएको छ जसले DMD मा उपस्थित अन्तर्निहित कार्डियक समस्याहरूलाई सम्बोधन नगरी कंकाल मांसपेशी ऊतक सुधार गर्ने प्रभावहरू अध्ययन गर्न mdx26 भनिने DMD को माउस मोडेल प्रयोग गर्‍यो।यहाँ, लेखकहरूले कंकाल मांसपेशीमा सुधार गरेपछि हृदय रोगमा विरोधाभासात्मक 5-गुना वृद्धि प्रदर्शन गरे, र चूहोंको इजेक्शन अंशमा उल्लेखनीय कमी थियो।सुधारिएको कंकाल मांसपेशी प्रकार्यले उच्च शारीरिक गतिविधिलाई मायोकार्डियममा थप तनाव राख्न अनुमति दिन्छ, यसलाई सामान्य डिसफंक्शनको लागि अधिक संवेदनशील बनाउँछ।यसले सामान्य रूपमा DMD रोगीहरूको उपचारको महत्त्वलाई हाइलाइट गर्दछ र केवल कंकाल मांसपेशी थेरापी विरुद्ध सावधानी दिन्छ।
DGCs ले धेरै अतिरिक्त कार्यहरू प्रदर्शन गर्दछ, अर्थात्, sarcolemma लाई संरचनात्मक स्थिरता प्रदान गर्दछ, एक आणविक मचान बन्न सक्छ जसले सिग्नलिङ लिङ्कको रूपमा कार्य गर्दछ, mechanosensitive आयन च्यानलहरू विनियमित गर्दछ, कोस्टल mechanotransduction को मूल, र क्षेत्रको पार्श्व बलको प्रसारणमा भाग लिन्छ। रिब्स (चित्र 1b)।।यस क्षमतामा डिस्ट्रोफिनले केन्द्रीय भूमिका खेल्छ, र धेरै आन्तरिक प्रमोटरहरूको उपस्थितिको कारण, त्यहाँ धेरै फरक आइसोफर्महरू छन्, प्रत्येकले विभिन्न ऊतकहरूमा फरक भूमिका खेल्छ।विभिन्न dystrophin isoforms को भिन्न ऊतक अभिव्यक्ति प्रत्येक isoform ले फरक भूमिका खेल्छ भन्ने धारणालाई समर्थन गर्दछ।उदाहरणका लागि, हृदयको तन्तुले पूर्ण लम्बाइ (Dp427m) साथै डिस्ट्रोफिनको छोटो Dp71m isoform लाई व्यक्त गर्दछ, जबकि कंकालको तन्तुले दुईमध्ये पहिलोलाई मात्र व्यक्त गर्दछ।प्रत्येक उपप्रकारको भूमिकाको अवलोकनले यसको शारीरिक कार्य मात्र होइन, मांसपेशी डिस्ट्रोफीको रोगजनन पनि प्रकट गर्न सक्छ।
पूर्ण-लम्बाइ डिस्ट्रोफिन (Dp427m) र सानो, काटिएको Dp71 isoform को योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व।डिस्ट्रोफिनसँग 24 स्पेक्ट्रिन दोहोरिने चारवटा लूपहरू, साथसाथै एक्टिन-बाइन्डिङ डोमेन (ABD), एक सिस्टिन-रिच (CR) डोमेन, र एक C-टर्मिनस (CT) द्वारा विभाजित हुन्छ।माइक्रोट्यूब्युल (MTs) र sarcolemma सहित कुञ्जी बाध्यकारी साझेदारहरू पहिचान गरिएका छन्।Dp71 को धेरै isoforms छन्, Dp71m ले मांसपेशी तन्तु र Dp71b ले स्नायु तन्तु isoform लाई जनाउँछ।विशेष गरी, Dp71f ले न्यूरोन्सको साइटोप्लाज्मिक आइसोफॉर्मलाई जनाउँछ।b डिस्ट्रोफिन-ग्लाइकोप्रोटिन कम्प्लेक्स (DHA) सम्पूर्ण रूपमा sarcolemma मा स्थित छ।बायोमेकानिकल बलहरू ECM र F-actin बीच स्विच गर्छन्।DGCs र integrin adhesion बीचको सम्भावित क्रसस्टक नोट गर्नुहोस्, Dp71 ले फोकल आसंजनमा भूमिका खेल्न सक्छ।Biorender.com को साथ सिर्जना गरियो।
DMD सबैभन्दा सामान्य मांसपेशी डिस्ट्रोफी हो र DMD मा उत्परिवर्तनको कारणले हुन्छ।यद्यपि, एन्टी-डिस्ट्रोफिनको भूमिकाको हाम्रो वर्तमान बुझाइलाई पूर्ण रूपमा बुझ्नको लागि, यसलाई समग्र रूपमा DGC को सन्दर्भमा राख्नु महत्त्वपूर्ण छ।यसरी, अन्य घटक प्रोटीनहरू संक्षिप्त रूपमा वर्णन गरिनेछ।DGC को प्रोटीन संरचना 1980 को दशकको अन्तमा डिस्ट्रोफिनमा विशेष ध्यान दिएर अध्ययन गर्न थालियो।Koenig27,28, Hoffman29 र Ervasti30 ले स्ट्राइटेड मांसपेशीमा 427 kDa प्रोटीन डिस्ट्रोफिन पहिचान गरेर महत्त्वपूर्ण खोज गरे।
पछि, अन्य उप-कम्प्लेक्सहरू डिस्ट्रोफिनसँग सम्बन्धित देखाइयो, जसमा सार्कोग्लाइकन, डिस्ट्रोफिन ट्रान्समेम्ब्रेन सबकमप्लेक्स, डिस्ब्रेभिन, र सिन्ट्रोफिन्स8, जुन सँगै हालको DGC मोडेल गठन गर्दछ।यस खण्डले पहिलो पटक मेकानोसेन्सरी धारणामा DGC को भूमिकाको लागि प्रमाणहरू फैलाउनेछ जबकि व्यक्तिगत घटकहरूको विस्तृत रूपमा जाँच गर्दछ।
स्ट्राइटेड मांसपेशी तन्तुमा उपस्थित पूर्ण-लम्बाइ डिस्ट्रोफिन आइसोफर्म Dp427m हो (उदाहरणका लागि "m" मांसपेशीले यसलाई मस्तिष्कबाट छुट्याउन) र कार्डियोमायोसाइट सार्कोलेमा अन्तर्गत चार कार्यात्मक डोमेनहरू भएको ठूलो रड आकारको प्रोटीन हो, विशेष गरी तटीय क्षेत्रमा। 29, 32. Dp427m, Xp21.1 मा DMD जीन द्वारा इन्कोड गरिएको, 2.2 मेगाबेसहरूमा उत्पन्न 79 exons समावेश गर्दछ र यसरी हाम्रो genome8 मा सबैभन्दा ठूलो जीन हो।
DMD मा धेरै आन्तरिक प्रवर्द्धकहरूले धेरै काटिएको डिस्ट्रोफिन आइसोफर्महरू उत्पादन गर्छन्, जसमध्ये केही तन्तु विशिष्ट छन्।Dp427m को तुलनामा, Dp71m उल्लेखनीय रूपमा काटिएको छ र स्पेक्ट्रिन दोहोरिने डोमेन वा N-टर्मिनल ABD डोमेनको अभाव छ।यद्यपि, Dp71m ले C-टर्मिनल बाध्यकारी संरचना राख्छ।कार्डियोमायोसाइट्समा, Dp71m को भूमिका अस्पष्ट छ, तर यो T नलिकाहरूमा स्थानीयकरण भएको देखाइएको छ, यसले उत्तेजना-संकुचन युग्मन 33,34,35 लाई विनियमित गर्न मद्दत गर्न सक्छ भन्ने सुझाव दिन्छ।हाम्रो ज्ञानमा, कार्डियक टिस्युमा Dp71m को हालैको आविष्कारले थोरै ध्यान पाएको छ, तर केही अध्ययनहरूले यो स्ट्रेच-सक्रिय आयन च्यानलहरूसँग सम्बन्धित छ भनी सुझाव दिए, र मासुबुचीले सुझाव दिए कि यसले nNOS33 को नियमनमा भूमिका खेल्न सक्छ।, 36. यसो गर्दा, Dp71 ले न्यूरोफिजियोलोजी र प्लेटलेट अनुसन्धानमा महत्त्वपूर्ण ध्यान प्राप्त गरेको छ, कार्डियोमायोसाइट्स ३७,३८,३९ मा भूमिकामा अन्तरदृष्टि प्रदान गर्न सक्ने क्षेत्रहरू।
स्नायु तन्तुमा, Dp71b isoform मुख्य रूपमा व्यक्त गरिएको छ, 14 isoforms 38 रिपोर्ट गरिएको छ।केन्द्रीय स्नायु प्रणालीमा एक्वापोरिन 4 र किर४.१ पोटासियम च्यानलहरूको महत्त्वपूर्ण नियामक Dp71b को मेटाउनुले रगत-मस्तिष्क अवरोध पारगम्यतालाई परिवर्तन गर्न देखाइएको छ।आयन च्यानल नियमनमा Dp71b को भूमिकालाई ध्यानमा राख्दै, Dp71m ले कार्डियोमायोसाइट्समा समान भूमिका खेल्न सक्छ।
कोस्टल गैन्ग्लियामा DGC को उपस्थितिले तुरुन्तै मेकानोट्रान्सडक्शनमा भूमिकालाई संकेत गर्दछ, र वास्तवमा यो integrin-talin-vinculin complexes 41 सँग सह-स्थानीयकरण गर्न देखाइएको छ।यसबाहेक, किस्टल खण्ड ट्रान्सभर्स मेकानोट्रान्सडक्शनको फोकस हो भनेर दिईएको छ, यहाँ Dp427m को स्थानीयकरणले कोशिकाहरूलाई संकुचन-प्रेरित क्षतिबाट जोगाउन यसको भूमिकालाई हाइलाइट गर्दछ।यसबाहेक, Dp427m एकटिन र माइक्रोट्यूब्युल साइटोस्केलेटनसँग अन्तरक्रिया गर्छ, जसले गर्दा इन्ट्रासेलुलर वातावरण र एक्स्ट्रासेलुलर म्याट्रिक्स बीचको जडान पूरा हुन्छ।
एक्टिन-बाइन्डिङ डोमेन १ (ABD1) भएको N-टर्मिनसले F-actin सँग अन्तरक्रिया गर्न र sarcolemma42,43 मा γ-actin isoform एंकर गर्न आवश्यक पर्ने दुई calmodulin homology डोमेनहरू (CH) समावेश गर्दछ।डिस्ट्रोफिनले सबसर्कोलेमल साइटोस्केलेटनमा संलग्न गरेर कार्डियोमायोसाइट्सको समग्र भिस्कोइलास्टिकिटीमा योगदान पुर्‍याउन सक्छ, र कोस्टल ग्यान्ग्लियामा यसको स्थानीयकरणले मेकानोट्रान्सडक्शन र मेकानोप्रोटेक्शन 44,45 मा यसको संलग्नतालाई समर्थन गर्दछ।
केन्द्रीय कोर डोमेनमा 24 स्पेक्ट्रिन-जस्तो दोहोरिने प्रोटीनहरू हुन्छन्, जसमध्ये प्रत्येकको लम्बाइमा लगभग 100 एमिनो एसिड अवशेषहरू हुन्छन्।स्पेक्ट्रिन दोहोरिने चारवटा काज डोमेनहरूसँग मिलाइएको छ, प्रोटीन लचिलोपन र एक्स्टेन्सिबिलिटीको उच्च डिग्री प्रदान गर्दै।डिस्ट्रोफिन स्पेक्ट्रिन दोहोरिने बलहरू (15-30 pN) 21 nm देखि 84 nm सम्म फैलिएको शारीरिक दायरा भित्र प्रकट हुन सक्छ, मायोसिन संकुचन 46 को लागि प्राप्त बलहरू।स्पेक्ट्रिन दोहोरिने डोमेनका यी सुविधाहरूले डिस्ट्रोफिनलाई आणविक झटका अवशोषकको रूपमा कार्य गर्न अनुमति दिन्छ।
Dp427m को केन्द्रीय रडले sarcolemma मा यसको स्थानीयकरण सुनिश्चित गर्दछ, विशेष गरी, phosphatidylserine 47,48 सँग हाइड्रोफोबिक र इलेक्ट्रोस्टेटिक अन्तरक्रिया मार्फत।चाखलाग्दो कुरा के छ भने, डिस्ट्रोफिनको केन्द्रीय कोरले कंकाल र हृदयको तन्तुहरूमा सरकोलेमा फास्फोलिपिडहरूसँग फरक अन्तरक्रिया गर्छ, सम्भवतः विभिन्न वसन्त ढाँचाहरू प्रतिबिम्बित गर्दछ।महत्वपूर्ण, जबकि कंकाल मांसपेशिहरु पनि R10-R1249 संग सम्बन्धित छन्।
γ-actin cytoskeleton मा बन्धन गर्न ABD2 स्पेक्ट्रिन दोहोरिने 11-17 क्षेत्र आवश्यक छ, जसमा आधारभूत एमिनो एसिड अवशेषहरू हुन्छन् र F-actin-binding CH डोमेनबाट फरक हुन्छ।माइक्रोट्युब्युलहरू सिधै डिस्ट्रोफिनको कोर डोमेनसँग अन्तर्क्रिया गर्छन्, यस अन्तरक्रियालाई स्पेक्ट्रिन 4-15 र 20-23 दोहोरिने अवशेषहरू चाहिन्छ, र यस साइटमा माइक्रोट्यूब्युलहरूको गठन रोक्न एन्किरिन B को उपस्थिति आवश्यक छ।ट्यूबहरू अनुपस्थित छन् 50,51,52।माइक्रोट्यूब्युल र डिस्ट्रोफिन बीचको अन्तरले प्रतिक्रियाशील अक्सिजन प्रजातिहरू (X-ROS) बढाएर DMD रोगविज्ञानलाई बढावा दिन देखाइएको छ।
एन्किरिन बी मार्फत CR डोमेन sarcolemmal phospholipids52 को लागि अर्को एंकर हो।Ankyrin-B र ankyrin-G dystrophin/DGC को रिब स्थानीयकरणको लागि आवश्यक छ, र तिनीहरूको अनुपस्थिति DGC52 को एक फैलिएको sarcolemmal ढाँचामा परिणाम हुन्छ।
CR डोमेनमा WW बाध्यकारी डोमेन हुन्छ जसले β-DG को PPxY बाइन्डिङ मोटिफसँग प्रत्यक्ष अन्तरक्रिया गर्छ।डिस्ट्रोफिन-ग्लाइकन कम्प्लेक्समा जोडेर, डिस्ट्रोफिनले कोशिकाको भित्री र बाहिरी भाग बीचको लिङ्क पूरा गर्दछ।यो जडान स्ट्राइटेड मांसपेशिहरु को लागी महत्वपूर्ण छ, यो तथ्य द्वारा प्रमाणित छ कि ECM र कोशिका को भित्री भाग को बीच को सम्बन्ध को अवरोध जीवन को सीमित मांसपेशी डिस्ट्रोफी को नेतृत्व गर्दछ।
अन्तमा, CT डोमेन एक उच्च संरक्षित क्षेत्र हो जसले कुण्डल गरिएको हेलिक्स बनाउँछ र α-dystrobrevin र α1-,β1-syntrophins55,56 मा बन्धनका लागि महत्वपूर्ण छ।α-dystrobrevin dystrophin को CT डोमेनमा बाँध्छ र sarcolemma57 मा dystrofin को अतिरिक्त प्रतिरोध प्रदान गर्दछ।
भ्रूण र भ्रूणको विकासको समयमा, यूट्रोफिनलाई एन्डोथेलियल कोशिकाहरू, स्नायु तन्तुहरू, र स्ट्राइटेड मांसपेशी तन्तुहरू सहित विभिन्न ऊतकहरूमा व्यापक रूपमा व्यक्त गरिन्छ।Utrophin क्रोमोजोम 6q मा स्थित UTRN द्वारा व्यक्त गरिएको छ र 80% प्रोटीन समरूपता संग एक डिस्ट्रोफिन अटोलोग हो।विकासको क्रममा, युट्रोफिन सार्कोलेमामा स्थानीयकृत हुन्छ तर प्रसवोत्तर स्ट्राइटेड मांसपेशी ऊतकमा स्पष्ट रूपमा दबाइन्छ, जहाँ यसलाई डिस्ट्रोफिनले प्रतिस्थापित गर्दछ।जन्म पछि, यूट्रोफिन को स्थानीयकरण कंकाल मांसपेशिहरु को tendons र neuromuscular जंक्शन सम्म सीमित छ 58,59।
यूट्रोफिन बाध्यकारी साझेदारहरू व्यापक रूपमा डिस्ट्रोफिनहरू जस्तै छन्, यद्यपि केही मुख्य भिन्नताहरू वर्णन गरिएको छ।उदाहरणका लागि, डिस्ट्रोफिनले यसको WW डोमेन मार्फत β-DG सँग अन्तर्क्रिया गर्दछ, जुन ZZ डोमेन (दुई जस्ता आयनहरू बाँध्ने क्षमताको लागि नाम गरिएको) द्वारा यसको CT क्षेत्र भित्र स्थिर हुन्छ, जहाँ सिस्टीक एसिड अवशेषहरू 3307-3354 यस अन्तरक्रियाको लागि विशेष रूपमा महत्त्वपूर्ण छन्60 ।, 61. Utrophin पनि WW/ZZ डोमेन मार्फत β-DG मा बाँध्छ, तर यस अन्तरक्रियालाई समर्थन गर्ने सही अवशेषहरू डिस्ट्रोफिन अवशेषहरू (3307–3345 डिस्ट्रोफिनमा र 3064-3102 यूट्रोफिनमा) 60,61 भन्दा भिन्न छन्।महत्त्वपूर्ण रूपमा, यूट्रोफिनको β-DG मा बन्धन डिस्ट्रोफिन 61 को तुलनामा लगभग 2-गुना कम थियो। डिस्ट्रोफिनले 11-17 दोहोरिने स्पेक्ट्रिन मार्फत F-actin मा बाँधिएको रिपोर्ट गरिएको छ, जबकि Utrophin मा समान साइटहरू F-actin मा बाँध्न सक्दैनन्। उच्च सांद्रता, तर तिनीहरूको CH-डोमेन मार्फत अन्तरक्रिया गर्न सक्छ।कारबाही ६२,६३,६४।अन्तमा, डिस्ट्रोफिनको विपरीत, यूट्रोफिनले माइक्रोट्यूब्युल्स ५१ मा बाँध्न सक्दैन।
बायोमेकानिकली, यूट्रोफिन स्पेक्ट्रिन दोहोरिने डिस्ट्रोफिन 65 को तुलनामा एक अलग खुलासा ढाँचा छ।Utrophin-spectrin ले उच्च बलहरूमा तैनाती दोहोर्याउँछ, titin जस्तै तर dystrophin65 होइन।यो यसको स्थानीयकरण र टेन्डन जंक्शनहरूमा कठोर लोचदार बलको प्रसारणमा भूमिकासँग मिल्दोजुल्दो छ, तर संकुचन 65 द्वारा प्रेरित बफरिंग बलहरूमा आणविक स्प्रिंगको रूपमा काम गर्न युट्रोफिनलाई कम उपयुक्त बनाउन सक्छ।सँगै लिइएको, यी डेटाले सुझाव दिन्छ कि mechanotransduction र mechanobuffering क्षमताहरू utrophin overexpression को उपस्थितिमा परिवर्तन गर्न सकिन्छ, विशेष गरी बिभिन्न बाध्यकारी साझेदारहरू/संयन्त्रहरू दिइन्छ, यद्यपि यसलाई थप प्रयोगात्मक अध्ययन आवश्यक छ।
कार्यात्मक दृष्टिकोणबाट, तथ्य यो हो कि यूट्रोफिनले डिस्ट्रोफिनसँग समान प्रभावहरू छन् भन्ने विश्वास गरिन्छ यसले यसलाई DMD66,67 को लागि सम्भावित उपचार लक्ष्य बनाउँछ।वास्तवमा, केही डीएमडी बिरामीहरूलाई यूट्रोफिन ओभरएक्सप्रेस देखाइएको छ, सम्भवतः क्षतिपूर्ति संयन्त्रको रूपमा, र फेनोटाइपलाई यूट्रोफिन ओभरएक्सप्रेसन 68 सँग माउस मोडेलमा सफलतापूर्वक पुनर्स्थापित गरिएको छ।युट्रोफिनको अपरेग्युलेसन सम्भावित चिकित्सीय रणनीति हो, यूट्रोफिन र डिस्ट्रोफिन बीचको औपचारिक र कार्यात्मक भिन्नता र सार्कोलेमाको साथमा उचित स्थानीयकरणको साथ यो ओभरएक्सप्रेसनलाई उत्प्रेरित गर्ने उपयोगिताले यूट्रोफिनको दीर्घकालीन रणनीति अझै अस्पष्ट बनाउँछ।विशेष रूपमा, महिला वाहकहरूले यूट्रोफिन अभिव्यक्तिको मोज़ेक ढाँचा देखाउँछन्, र डिस्ट्रोफिन र यूट्रोफिन बीचको अनुपातले यी बिरामीहरूमा फैलिएको कार्डियोमायोप्याथीको डिग्रीलाई प्रभाव पार्न सक्छ, 69 यद्यपि क्यारियरहरूको मुरिन मोडेलहरूले देखाएको छ।।
dystroglycan subcomplex मा दुई प्रोटीनहरू, α- र β-dystroglycan (α-, β-DG), दुबै DAG1 जीनबाट ट्रान्सक्रिप्ट गरिएको हुन्छ र त्यसपछि अनुवाद पछि दुई घटक प्रोटीनहरू 71 मा क्लिभ गरिएको हुन्छ।α-DG DGCs को एक्स्ट्रासेलुलर पक्षमा अत्यधिक ग्लाइकोसिलेटेड छ र लेमिनिन α2 मा प्रोलाइन अवशेषहरू साथै एग्रीन72 र पिकाकुलिन73 र dystrophin73,74,75,76 को CT/CR क्षेत्रसँग प्रत्यक्ष अन्तरक्रिया गर्दछ।O-linked glycosylation, विशेष गरी serine अवशेषहरूको, ECM सँग यसको अन्तरक्रियाको लागि आवश्यक छ।ग्लाइकोसिलेशन मार्गले धेरै इन्जाइमहरू समावेश गर्दछ जसको उत्परिवर्तनले मांसपेशी डिस्ट्रोफी निम्त्याउँछ (तालिका 1 पनि हेर्नुहोस्)।यसमा O-mannosyltransferase POMT2, fucutin र fucutin-related प्रोटीन (FKRP), दुई रिबिटोल फस्फोट्रान्सफेरेसहरू जसले कोर ग्लाइकनमा ट्यान्डम रिबिटोल फस्फेटहरू थप्छ, र जाइलोज र ग्लुकोज थप्ने LARGE1 प्रोटीन समावेश गर्दछ।रैखिक यूरोनिक एसिड पोलिसैकराइड, glycan77 को अन्त्यमा म्याट्रिक्स ग्लाइकन पनि भनिन्छ।FKRP ECM को विकास र मर्मतसम्भारमा पनि संलग्न छ, र यसमा भएको उत्परिवर्तनले laminin α2 र α-DG77,78,79 को कम अभिव्यक्ति निम्त्याउँछ।थप रूपमा, FKRP ले ग्लाइकोसिलेटेड फाइब्रोनेक्टिन 80 मार्फत बेसल लामिना र कार्डियक एक्स्ट्रासेल्युलर म्याट्रिक्सको गठनलाई पनि निर्देशित गर्न सक्छ।
β-DG ले PPxY बाइन्डिङ मोटिफ समावेश गर्दछ जसले YAP12 लाई प्रत्यक्ष रूपमा स्थानीयकरण र पृथक गर्दछ।यो एक चाखलाग्दो खोज हो किनकि यसले DGC ले कार्डियोमायोसाइट सेल चक्रलाई विनियमित गर्दछ।नवजात कार्डियोमायोसाइट्समा α-DH ले एग्रीनसँग अन्तरक्रिया गर्छ, जसले कोशिका परिपक्वताको कारण हृदयको पुनरुत्थान र DGC76 lysis लाई बढावा दिन्छ।कार्डियोमायोसाइट्स परिपक्व भएपछि, एग्रिन अभिव्यक्ति लेमिनिनको पक्षमा घट्छ, जसले सेल चक्र गिरफ्तारमा योगदान पुर्‍याउँछ।मोरीकावा १२ ले देखाए कि YAP को नकारात्मक नियामक डिस्ट्रोफिन र साल्भाडोरको दोहोरो नकडाउनले इन्फार्क्ट-निम्न रुमेनमा कार्डियोमायोसाइट्सको हाइपरप्रोलिफरेसन निम्त्याउँछ।यसले रोमाञ्चक विचारको नेतृत्व गर्‍यो कि YAP हेरफेर मायोकार्डियल इन्फेक्शन पछि ऊतकको हानि रोक्न क्लिनिकल मूल्यको हुन सक्छ।यसरी, agrin-प्रेरित DGC lysis ले YAP सक्रियताको लागि अनुमति दिने अक्षलाई प्रतिनिधित्व गर्न सक्छ र हृदयको पुनरुत्थानको लागि सम्भावित मार्ग हो।
मेकानिकली रूपमा, α- र β-DG सार्कोलेमा र बेसल तह 81 बीचको अन्तरक्रिया कायम राख्न आवश्यक छ।दुबै α-DG र α7 integrins ले कोस्टल गैन्ग्लियोनमा बल उत्पादनमा योगदान पुर्‍याउँछ, र α-DG को हानिले बेसल लामिनाबाट सारकोलेमालाई अलग गर्छ, कंकालको मांसपेशीको तन्तुलाई संकुचन-प्रेरित क्षतिको लागि जोखिममा राख्छ।पहिले नै वर्णन गरिएझैं, डिस्ट्रोग्लिकन कम्प्लेक्सले DGCs को समग्र कारोबारलाई नियमन गर्दछ, जहाँ लिगान्ड ल्यामिनिनलाई संज्ञानात्मक रूपमा β-DG892 को PPPY- बाध्यकारी मोटिफको टाइरोसिन फास्फोरिलेसनमा परिणत हुन्छ।Tyrosine phosphorylation यहाँ dystrophin disassembly लाई बढावा दिन्छ, जसले DGC कम्प्लेक्सलाई फ्लिप गर्दछ।शारीरिक रूपमा, यो प्रक्रिया अत्यधिक विनियमित छ, जुन मांसपेशी डिस्ट्रोफी82 मा अनुपस्थित छ, यद्यपि यस प्रक्रियालाई नियन्त्रण गर्ने अन्तर्निहित संयन्त्रहरू पूर्ण रूपमा बुझिएका छैनन्।
चक्रीय स्ट्रेचले ERK1/2 र AMPK मार्गहरूलाई डिस्ट्रोफिन कम्प्लेक्स र सम्बन्धित प्रोटीन plectin83 मार्फत सक्रिय गर्न देखाइएको छ।सँगै, plectin र dystroglycan लाई मचानको रूपमा काम गर्न मात्र नभई मेकानोट्रान्सडक्शनमा पनि भाग लिन आवश्यक छ, र plectin को नकडाउनले ERK1/2 र AMPK83 को गतिविधिमा कमी ल्याउँछ।Plectin पनि साइटोस्केलेटल मध्यवर्ती फिलामेन्ट डेस्मिनसँग बाँध्छ, र desmin overexpression mdx: desmin र mdx माइस, DMD84 डबल नकआउट माउस मोडेलमा रोग फेनोटाइप सुधार गर्न देखाइएको छ।β-DG सँग अन्तरक्रिया गरेर, plectin अप्रत्यक्ष रूपमा DGC लाई साइटोस्केलेटनको यस घटकमा बाँध्छ।थप रूपमा, dystroglycan विकास कारक रिसेप्टर-बाइंडिंग प्रोटीन 2 (Grb2) सँग अन्तर्क्रिया गर्दछ, जुन साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्थामा संलग्न हुन जानिन्छ।Integrin द्वारा रास सक्रियता Grb2 मार्फत मध्यस्थता गरिएको देखाइएको छ, जसले integrins र DGC86 बीच क्रसस्टकको लागि सम्भावित मार्ग प्रदान गर्न सक्छ।
α-DH ग्लाइकोसिलेशनमा संलग्न जीनहरूमा उत्परिवर्तनले तथाकथित मांसपेशी डिस्ट्रोफी निम्त्याउँछ।Dystroglycanopathies क्लिनिकल विषमता देखाउँदछ तर मुख्यतया α-DG र laminin α277 बीचको अन्तरक्रियामा अवरोधको कारणले हुन्छ।DAG1 मा प्राथमिक उत्परिवर्तनको कारणले गर्दा हुने डिस्ट्रोफिग्लिकनोसहरू सामान्यतया अत्यन्त दुर्लभ हुन्छन्, सम्भवतः तिनीहरू भ्रूण घातक 87 हुन्, जसले गर्दा ECM सँग सेलुलर सम्बन्धको आवश्यकता पुष्टि हुन्छ।यसको मतलब यो हो कि अधिकांश डिस्ट्रोफिक ग्लाइकन रोगहरू ग्लाइकोसिलेशनसँग सम्बन्धित माध्यमिक प्रोटीन उत्परिवर्तनको कारणले हुन्छन्।उदाहरणका लागि, POMT1 मा उत्परिवर्तनले अत्यन्तै गम्भीर वाकर-वारबर्ग सिन्ड्रोम निम्त्याउँछ, जुन एन्सेफली र स्पष्ट रूपमा छोटो जीवन प्रत्याशा (3 वर्ष भन्दा कम) 88 द्वारा विशेषता हो।यद्यपि, FKRP उत्परिवर्तनहरू मुख्य रूपमा लिम्ब-गर्डल मस्कुलर डिस्ट्रोफी (LGMD) को रूपमा प्रकट हुन्छन्, जुन सामान्यतया (तर सधैं होइन) अपेक्षाकृत हल्का हुन्छ।यद्यपि, FKRP मा उत्परिवर्तनहरू WWS89 को दुर्लभ कारण देखाइएको छ।FKRP मा धेरै उत्परिवर्तनहरू पहिचान गरिएको छ, जसमध्ये संस्थापक उत्परिवर्तन (c.826>A) ले सामान्यतया LGMD2I90 को कारण बनाउँछ।
LGMD2I एक अपेक्षाकृत हल्का मांसपेशी डिस्ट्रोफी हो जसको रोगजनन एक्स्ट्रासेलुलर म्याट्रिक्स र इन्ट्रासेलुलर साइटोस्केलेटन बीचको जडानको अवरोधमा आधारित हुन्छ।यी जीनहरूमा उत्परिवर्तन भएका बिरामीहरूमा जीनोटाइप र फेनोटाइप बीचको सम्बन्ध कम स्पष्ट छ, र वास्तवमा यो अवधारणा अन्य DSC प्रोटीनहरूमा लागू हुन्छ।किन FKRP उत्परिवर्तन भएका केही बिरामीहरूले WWS सँग मिल्दोजुल्दो रोग फेनोटाइप देखाउँछन् जबकि अरूलाई LGMD2I छ?यस प्रश्नको जवाफमा हुन सक्छ i) ग्लाइकोसिलेशन मार्गको कुन चरण उत्परिवर्तनले प्रभावित हुन्छ, वा ii) कुनै पनि चरणमा हाइपोग्लाइकोसिलेशनको डिग्री।α-DG को हाइपोग्लाइकोसिलेशनले अझै पनि ECM सँग केही हदसम्म अन्तरक्रिया गर्न सक्छ जसको परिणामस्वरूप हल्का समग्र फेनोटाइप हुन्छ, जबकि तहखाने झिल्लीबाट विच्छेदनले रोग फेनोटाइपको गम्भीरता बढाउँछ।LGMD2I भएका बिरामीहरूले पनि DCM विकास गर्छन्, यद्यपि यो DMD भन्दा कम दस्तावेज गरिएको छ, जसले कार्डियोमायोसाइट्सको सन्दर्भमा यी उत्परिवर्तनहरू बुझ्नको लागि उत्प्रेरित गर्दछ।
sarcospan-sarcoglycan subcomplex DHA को गठनलाई बढावा दिन्छ र सीधा β-DH सँग अन्तरक्रिया गर्दछ।कार्डियक टिस्युमा चार दिशाहीन सार्कोग्लाइकान्सहरू छन्: α, β, γ, र δ91।यो हालै वर्णन गरिएको छ कि SGCA जीनको exon 3 मा c.218C>T मिससेन्स उत्परिवर्तन र exons 7-8 मा आंशिक हेटरोजाइगस मेटाउने कारण LGMD2D92 हो।यद्यपि, यस अवस्थामा, लेखकहरूले कार्डियक फेनोटाइपको मूल्याङ्कन गरेनन्।
अन्य समूहहरूले पत्ता लगाएका छन् कि पोर्साइन93 र माउस94 मोडेलहरूमा SGCD ले sarcoglycan subcomplex मा प्रोटीन अभिव्यक्ति कम हुन्छ, DGCs को समग्र संरचनामा बाधा पुर्‍याउँछ र DCM को नेतृत्व गर्दछ।थप रूपमा, SGCA, SGCB, वा SGCG उत्परिवर्तन भएका सबै बिरामीहरू मध्ये 19% लाई विस्तारित कार्डियोमायोप्याथी भएको रिपोर्ट गरिएको थियो, र सबै बिरामीहरू मध्ये 25% लाई पनि श्वासप्रश्वासको समर्थन चाहिन्छ।
sarcoglycan (SG) δ मा रिसेसिभ म्युटेसनले sarcoglycan कम्प्लेक्सको कमी वा पूर्ण अनुपस्थितिमा परिणाम दिन्छ र त्यसैले हृदयको तन्तुमा DGC र LGMD र यसको सम्बन्धित DCM96 को लागी जिम्मेवार हुन्छ।चाखलाग्दो कुरा के छ भने, SG-δ मा प्रभावशाली-नकारात्मक उत्परिवर्तनहरू कार्डियोभास्कुलर प्रणालीमा विशिष्ट छन् र पारिवारिक फैलिएको कार्डियोमायोपैथी ९७ को कारण हुन्।SG-δ R97Q र R71T प्रमुख-नकारात्मक उत्परिवर्तनहरू कुल DGC98 को महत्त्वपूर्ण हानि बिना मुसा कार्डियोमायोसाइट्समा स्थिर रूपमा व्यक्त गरिएको देखाइएको छ।यद्यपि, यी उत्परिवर्तनहरू बोक्ने हृदय कोशिकाहरू सर्कोलेमा क्षति, पारगम्यता, र मेकानिकल तनावमा मेकानिकल डिसफंक्शनको लागि बढी संवेदनशील हुन्छन्, DCM98 फेनोटाइपसँग अनुरूप।
Sarcospan (SSPN) एक 25 kDa tetraspanin sarcoglycan subcomplex मा स्थानीयकृत छ र प्रोटीन scaffold 99,100 को रूपमा सेवा गर्ने विश्वास गरिन्छ।प्रोटीन मचानको रूपमा, SSPN ले α-DG99,101 को स्थानीयकरण र ग्लाइकोसिलेशन स्थिर गर्दछ।माउस मोडेलहरूमा SSPN को ओभरएक्सप्रेसनले मांसपेशी र ल्यामिनिन 102 बीचको बन्धन बढाउन पाइयो।थप रूपमा, SSPN ले दुई रिब कमिसरहरू, DGC, र integrin-talin-vinculin glycoprotein ढाँचा 100,101,102 बीचको क्रसस्टल्कको डिग्रीको सुझाव दिँदै, integrins सँग अन्तरक्रिया गरेको देखाइएको छ।एसएसपीएनको नकडाउनले माउसको कंकाल मांसपेशीमा α7β1 मा वृद्धिको परिणामस्वरूप।
हालैको एक अध्ययनले देखायो कि sarcospan overexpression ले DMD को mdx माउस मोडेलमा galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) नकडाउन बाट स्वतन्त्र रूपमा कार्डियक टिश्युमा α-DG को परिपक्वता र ग्लाइकोसिलेशन बढाउँछ, जसले गर्दा रोग phenotype 101 को अन्तरक्रियात्मक जटिलतालाई कम गर्न सक्छ। ECM, जसले गर्दा सबैभन्दा धेरै रोगलाई कम गर्छ।यसबाहेक, तिनीहरूले देखाउँछन् कि sarcospan overexpression ले DGCs सँग β1D इन्टिग्रिनको अन्तरक्रियालाई कम गर्छ, इन्टिग्रिन कम्प्लेक्सको नियमनमा sarcospan को लागि सम्भावित भूमिकालाई हाइलाइट गर्दै।
Syntrophins सानो (58 kDa) प्रोटीनहरूको परिवार हो जुन DGCs मा स्थानीयकरण गर्दछ, आफैंमा आन्तरिक इन्जाइम्याटिक गतिविधि हुँदैन, र आणविक एडेप्टरहरू 103,104 को रूपमा सेवा गर्दछ।पाँच isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 र γ-2) को ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति देखाउने पहिचान गरिएको छ, α-1 isoform मुख्यतया स्ट्रेटेड मांसपेशी ऊतक 105 मा व्यक्त गरिएको छ।सिन्ट्रोफिनहरू महत्त्वपूर्ण एडेप्टर प्रोटीनहरू हुन् जसले डिस्ट्रोफिन र सिग्नलिङ अणुहरू बीचको सञ्चारलाई सहज बनाउँछ, जसमा कंकालको मांसपेशीमा न्यूरोनल नाइट्रिक अक्साइड सिन्थेस (nNOS) समावेश हुन्छ।α-syntrophin ले डिस्ट्रोफिन 16-17 स्पेक्ट्रिन दोहोरिने डोमेनसँग प्रत्यक्ष अन्तरक्रिया गर्छ, जसले nNOS106,107 PDZ-बाध्यकारी आकृतिमा बाँध्छ।
Syntrophins PH2 र SU बाध्यकारी डोमेन मार्फत dystrobrevin सँग अन्तर्क्रिया पनि गर्दछ, र तिनीहरूले actin cytoskeleton 108 सँग अन्तरक्रिया पनि गर्दछ।वास्तवमा, सिन्ट्रोफिनहरूले साइटोस्केलेटल गतिशीलताको नियमनमा विशेष रूपमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेलेको देखिन्छ, र α र β isoforms F-actin 108 सँग सीधा अन्तरक्रिया गर्न सक्षम छन् र यसैले सम्भावित तनावको नियमन र सेलुलरको बायोमेकानिक्समा भूमिका खेल्छ। असर।थप रूपमा, सिन्ट्रोफिनहरू Rac1109 मार्फत साइटोस्केलेटनलाई विनियमित गर्न देखाइएको छ।
मोड्युलेटिंग सिन्ट्रोफिन स्तरहरूले प्रकार्य पुनर्स्थापित गर्न सक्छ, र मिनी-डिस्ट्रोफिन प्रयोग गरेर हालैको अध्ययनले देखायो कि ΔR4-R23/ΔCT निर्माणले α-syntrophin साथै अन्य DGC प्रोटीनहरू WT mdx cardiomyocytes सँग तुलनात्मक स्तरहरूमा पुनर्स्थापित गर्न सक्षम थियो।
साइटोस्केलेटनको नियमनमा उनीहरूको भूमिकाको अतिरिक्त, सिन्ट्रोफिनहरू पनि आयन च्यानलहरू 111,112,113 को नियमनमा राम्रोसँग दस्तावेज गरिएको छ।सिन्ट्रोफिनको PDZ-बाइन्डिङ मोटिफले कार्डियक भोल्टेज-निर्भर Nav1.5111 च्यानललाई नियमन गर्छ, जसले हृदयको उत्तेजना र कन्डक्शन स्थापना गर्नमा मुख्य भूमिका खेल्छ।चाखलाग्दो कुरा के छ भने, mdx माउस मोडेलमा, Nav1.5 च्यानलहरू डाउनरेगुलेट भएको र कार्डियक एरिथमिया जनावरहरूमा फेला पर्यो 111।थप रूपमा, मेकानोसेन्सिटिभ आयन च्यानलहरूको परिवार, ट्रान्जिन्ट रिसेप्टर सम्भावित च्यानल (TRPC), कार्डियक टिश्यू 113 मा α1-सिंट्रोफिन द्वारा विनियमित भएको देखाइएको छ र TRPC6 अवरोध DMD112 माउस मोडेलमा arrhythmias सुधार गर्न देखाइएको छ।DMD मा बढेको TRPC6 गतिविधिले कार्डियक एरिथमियाको परिणाम भएको रिपोर्ट गरेको छ, जुन PKG 112 सँग मिलाउँदा राहत मिल्छ।मेकानिकली रूपमा, डिस्ट्रोफिन डिप्लेसनले [Ca2+]i को स्ट्रेच-प्रेरित प्रवाहलाई बढावा दिन्छ जसले यसलाई सक्रिय गर्न TRPC6 को अपस्ट्रीम कार्य गर्दछ, जसरी कार्डियोमायोसाइट्स र भास्कुलर चिकनी मांसपेशी कोशिकाहरू 112,114 मा देखाइएको छ।विस्तार गर्न TRPC6 को हाइपरएक्टिभेसनले यसलाई DMD112,114 मा एक प्रमुख मेकानोसेन्सर र सम्भावित उपचारात्मक लक्ष्य बनाउँछ।
डिस्ट्रोफिनको हानिले सम्पूर्ण DGC कम्प्लेक्सको lysis वा चिन्हित दमनमा निम्त्याउँछ, धेरै मेकानोप्रोटेक्टिभ र मेकानोट्रान्सडक्शन प्रकार्यहरूको पछिल्ला हानिको साथ, परिणामस्वरूप विनाशकारी फेनोटाइप DMD मा स्ट्राइटेड मांसपेशी टिश्युमा देखियो।त्यसकारण, यो विचार गर्नु उचित हुन सक्छ कि RSK हरू कन्सर्टमा काम गर्छन् र व्यक्तिगत घटकहरू अन्य घटकहरूको उपस्थिति र कार्यमा निर्भर हुन्छन्।यो विशेष गरी डिस्ट्रोफिनको लागि साँचो हो, जुन कार्डियोमायोसाइट्समा सारकोलेमा कम्प्लेक्सको संयोजन र स्थानीयकरणको लागि आवश्यक देखिन्छ।प्रत्येक घटकले sarcolemma को समग्र स्थिरता, प्रमुख सहायक प्रोटीन को स्थानीयकरण, आयन च्यानल र जीन अभिव्यक्ति को नियमन, र DGC मा एक प्रोटीन को हानि सम्पूर्ण मायोकार्डियम को dysregulation को लागी योगदान मा एक अद्वितीय भूमिका खेल्छ।
माथि देखाइए अनुसार, धेरै DGC प्रोटीनहरू मेकानोट्रान्सडक्शन र सिग्नलिङमा संलग्न छन्, र डिस्ट्रोफिन विशेष रूपमा यो भूमिकाको लागि उपयुक्त छ।यदि DGC रिब्समा अवस्थित छ भने, यसले इन्टिग्रिनहरूसँग मेकानोट्रान्सडक्शनमा भाग लिन्छ भन्ने राय पुष्टि गर्दछ।यसरी, DGC हरू शारीरिक रूपमा एनिसोट्रोपिक बल स्थानान्तरणबाट गुजर्छन् र इन्ट्रासेलुलर सूक्ष्म वातावरणको मेकानोसेन्सरी र साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्थामा भाग लिन्छन्, टेन्सेग्रिटी मोडेलसँग अनुरूप।थप रूपमा, Dp427m ले यसको केन्द्रीय कोर डोमेन भित्र स्पेक्ट्रिन दोहोरिने विस्तार गरेर आगमन बायोमेकानिकल बलहरूलाई बफर गर्दछ, जसले विस्तारित 800 nm दायरामा 25 pN अनवाइन्डिङ बल कायम गरेर मेकानोप्रोटेक्टरको रूपमा काम गर्दछ।विभाजन गरेर, डिस्ट्रोफिनले कार्डियोमायोसाइट्स १० द्वारा उत्पादित संकुचन-आरामको बललाई "बफर" गर्न सक्षम हुन्छ।स्पेक्ट्रिन दोहोरिने डोमेनहरूसँग अन्तर्क्रिया गर्ने प्रोटीन र फस्फोलिपिडहरूको विविधतालाई ध्यानमा राख्दै, यो अनुमान गर्न रोचक छ कि स्पेक्ट्रिन दोहोरिने अनवाइन्डिङले मेकानोसेन्सिटिभ प्रोटीनहरूको बाध्यकारी गतिविज्ञानलाई talin116,117,118 को समान रूपमा परिवर्तन गर्दछ।यद्यपि, यो अझै निर्धारण गरिएको छैन र थप अनुसन्धान आवश्यक छ।